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Wissen sammeln über Augenkrankheiten.
Text: Martin Hicklin
In Basel werden verschiedene Augenkrankheiten auf der Suche nach möglichen Behandlungen erforscht. Botond Roska konzentriert sich dabei auf die Netzhaut und mögliche Gentherapien.
Nur gerade einmal eineinhalb Millimeter misst das Grübchen, das sich bei uns allen hinten in der Netzhaut – der Retina – inmitten des sogenannten gelben Flecks (Macula lutea) befindet. 150 000 farbempfindliche Zäpfchen pro Quadratmillimeter drängeln sich in dieser Fovea centralis – und das, was sie registrieren, wird umgerechnet, aufbereitet und in Signalen über den optischen Nerv ins Gehirn geleitet. Es ist der Ort des scharfen Sehens. Ist er beschädigt, ist Schluss mit einigen Alltagstätigkeiten wie zum Beispiel Lesen – keine Brille hilft mehr.
«Diese eineinhalb Millimeter beschäftigen das halbe Grosshirn», sagt Botond Roska, Direktor des Molekularen Zentrums am Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie Basel (IOB), und unterstreicht damit, wie faszinierend das Wunderwerk Retina funktioniert. Zu verstehen, was da genau geschieht, ist seine Mission. Das Ziel ist es, Erblinden zu verhindern und Betroffenen das Augenlicht zurückzugeben.
Roska, 1969 in Ungarn geboren, hatte die Retina in doppeltem Sinn schon im Auge, als er 2005 von Harvard nach Basel ans Friedrich-Miescher-Institut kam. Seitdem erforscht er mit seiner Gruppe die dünne Auskleidung des Auges. So konnte er etwa zeigen, dass die Retina wie ein Biocomputer funktioniert, dass Zellen ihre Rollen wechseln können und wie komplex die Schaltkreise aufgebaut sind.
Neue Ära in Sicht?
Hätte sich Roska nicht die Hand verletzt, wäre er vielleicht als Cellist berühmt geworden. Ein Unfall zwang ihn jedoch, das Musik- gegen ein Medizinstudium zu tauschen. In Berkeley und Harvard wandte er sich dann der Neurobiologie und besonders der Retina zu. Zahlreiche Auszeichnungen, wie im Frühjahr 2019 der Louis-Jeantet-Preis für Medizin, belegen seinen Ruf als führender Retina-Forscher. Mit Hendrik Scholl, Direktor des Klinischen Zentrums am IOB, hat Roska einen kongenialen Partner und Freund.
Es sieht ganz so aus, als habe sich den beiden und ihren Mitstreitenden eben das Tor zu einer neuen Ära der Ophthalmologie weit geöffnet. Der Fortschritt scheint gerade Riesensätze zu machen. 2018 ist es zum ersten Mal gelungen, die gespendete Retina eines Verstorbenen einen ganzen Tag in «unglaublich gutem Zustand» zu erhalten. Mit feinen Elektroden war es möglich, dem elektrischen Geflüster der Zellen zuzuhören – eine Wende. Inzwischen versteht man es, Teile einer Retina bis zu 14 Wochen funktionsfähig zu halten und gar eine Netzhaut mit eingeschleusten Genen «optogenetisch» wieder lichtempfindlich zu machen. «Es funktioniert bemerkenswert gut», freut sich Roska.
Der Zugriff auf lebensfähige Netzhaut erlaubte es nun auch, die rund 100 verschiedenen Zellarten, die da zusammenwirken, einzeln auf Gene zu untersuchen und festzuhalten, welches davon abgelesen wird und den Bau von Eiweissen steuert. Diese sogenannte «Einzelzelltranskriptomik», von erheblichem rechnerischem Aufwand begleitet, liefert neue Einblicke in die Entwicklung und Funktion des «Bildprozessors » Retina und erlaubt es, Gendefekte zu lokalisieren und zu kartieren.
Ersatz von defekten Genen
Geradezu ins Schwärmen kommt Roska, wenn er von den neu erlangten Fähigkeiten erzählt, Netzhaut künstlich zu züchten und an solchen «Organoiden» Versuche anzustellen. Heute kann man Stammzellen dazu bringen, sich in Netzhaut zu differenzieren. Als Ausgangsmaterial dienen Hautzellen, die dazu gebracht werden, sich wieder in pluripotente Stammzellen zurückzuverwandeln. Diese wiederum wachsen in geeignetem Milieu zu Netzhaut-Organoiden heran. Jetzt lässt sich sogar die Netzhaut eines bestimmten Patienten im Labor nachzüchten, mit allen Defekten und Besonderheiten – eine perfekte Voraussetzung für personalisierte Medizin. Neu lassen sich jetzt auch Wirkstoffe mit Hochdurchsatz-Techniken an beliebig vielen Organoiden testen.
Will man ererbte Sehkrankheiten wie zum Beispiel die Retinitis pigmentosa behandeln, so ist dies am ehesten durch Ersatz der defekten Gene zu erreichen. Dazu braucht es Genfähren oder Vektoren, die einen funktionsfähigen Ersatz in die erloschenen Zellen bringen können. Die besten Kandidaten sind «Adenoviren-assoziierte Viren» oder AAVs. Sie vermehren sich nur in Anwesenheit von Adenoviren, machen nicht krank und lösen auch kaum eine Immunabwehr aus. «Mit AAVs haben wir schon gearbeitet, als noch niemand gross davon sprach», sagt Roska.
Heute sind die Vektoren stark gefragt. Gerade eben wurde unter führender Beteiligung des IOB eine Bibliothek von 230 AAVs publiziert, die für verschiedene Zellen passen und allenfalls auch für eine Gentherapie eingesetzt werden könnten. Mit dem Basler ETH-Departement D-BSSE wurde eine Methode entwickelt, die Viren an magnetische Nanopartikel befestigt und sie so effizienter an den gewünschten Ort bringt. Für die Stargardt-Krankheit, bei der nur ein einzelner Buchstabe in der genetischen Information ausgetauscht ist, wird ein genauer «redaktioneller» Eingriff geplant.
Sehen durch die Schädeldecke
Ein seit Dezember 2018 laufender klinischer Versuch mit GenSight Biologics in Paris verwendet einen AAV-Vektor aus Roskas Labor für die optogenetische Behandlung von fortgeschrittener Retinitis pigmentosa. Das Ziel ist es, den Patientinnen und Patienten wieder etwas von der verlorenen Lichtempfindlichkeit zurückzugeben und die Netzhaut genetisch aufzurüsten. Die Behandelten tragen eine Brille, die das Licht verstärkt.
«In meiner Gruppe arbeiten 30 Leute. Da gibt es Tausende von Ideen», stellt Roska fest. So werde darüber nachgedacht, wie man bei einem totalen Ausfall des optischen Nervs in einer Zwischenstation zum Grosshirn Zellen lichtempfindlich machen könnte, um dann Sehinformationen durch die Schädeldecke statt über das Auge ins Grosshirn zu bringen. Denkbar wäre es nun auch, Infrarot-Sehen zu vermitteln.
«Meine Forschung konzentriert sich zu 70 Prozent auf Grundlagen und ist zu 30 Prozent klinisch orientiert», rechnet der Forscher vor. Er fügt hinzu, dass seine Arbeit immer mögliche Anwendungen als Ziel hat und wie diese als Nutzen für Patientinnen und Patienten umgesetzt werden können. Vielleicht lassen sich mit wachsenden Erkenntnissen auch Behandlungswege für weit verbreitete Erkrankungen wie die altersbedingte Makuladegeneration finden.
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