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Universität Basel

17. Juli 2019

Leukämie: Wie Krebszellen einen Gefahrendetektor unterdrücken

Natürliche Killerzellen (rot) greifen gewöhnliche Leukämiezellen (grün), aber nicht Leukämie-Stammzellen (blau) an. Dies weil letztere durch stammzellspezifische Mechanismen die Expression wichtiger Erkennungsmerkmale (NKG2D-Liganden) an der Zelloberfläche unterdrücken. (Bild: Universität Basel, Departement Biomedizin, Christoph Schürch)
Natürliche Killerzellen (rot) greifen gewöhnliche Leukämiezellen (grün), aber nicht Leukämie-Stammzellen (blau) an. Dies weil letztere durch stammzellspezifische Mechanismen die Expression wichtiger Erkennungsmerkmale (NKG2D-Liganden) an der Zelloberfläche unterdrücken. (Bild: Universität Basel, Departement Biomedizin, Christoph Schürch)

Leukämische Stammzellen können gegen die Immunzellen des Körpers Resistenzen entwickeln, indem sie etwa einen Gefahrendetektor ausser Kraft setzen. Welche Mechanismen dahinterstecken und welche neuen Therapieansätze sich davon ableiten lassen, zeigen Forschende von Universität und Universitätsspital Basel mit deutschen Kollegen in der Fachzeitschrift «Nature».

Patienten, die wegen einer akuten myeloischen Leukämien (AML) behandelt werden, geht es nach der Behandlung mit Standardtherapien oft besser. Dennoch erleiden viele im Verlauf tödliche Rückfälle, die auf überlebende Unterpopulationen von Leukämiezellen zurückzuführen sind. Diese sogenannten leukämischen Stammzellen oder Krebsstammzellen sind nicht nur gegen Chemotherapien resistenter, wie die Forschenden berichten. Die Krebsstammzellen sind auch in der Lage, der Vernichtung durch Immunzellen selektiv zu entgehen: Sie weisen zwar dieselben krebstypischen genetischen Mutationen auf wie andere Krebszellen desselben Patienten. Leukämische Stammzellen verfügen aber darüber hinaus über weitere stammzellspezifische Mechanismen der Immunabwehr, die sie nutzen, um ihr Überleben zu sichern.

Immunflucht durch Enzym

So unterdrücken die Krebsstammzellen beispielsweise die Oberflächenexpression von Liganden des Gefahrendetektors NKG2D, um den natürlichen Killerzellen zu entkommen. Dieser spezifische Mechanismus der Immunflucht wird in den Krebsstammzellen durch die Bildung des Enzyms PARP1 vermittelt, wie die Forschenden berichten. Eine Behandlung mit PARP1-Hemmern kann zur erneuten Expression von NKG2D-Liganden auf Krebsstammzellen führen. Wie präklinische Versuche mit Mäusen zeigen, können Krebsstammzellen nach solchen Behandlungen durch Immunzellen eliminiert werden.

Krebstherapien, die das Immunsystem einbeziehen, werden seit vielen Jahren in Form der allogenen Stammzelltransplantation bei Leukämien erfolgreich angewendet. In letzter Zeit sind weitere neuartige immuntherapeutische Ansätze bei Leukämien und anderen Krebserkrankungen in den Fokus der Aufmerksamkeit gerückt. «Unsere Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass – wie bei der Chemotherapie – Krebsstammzellen auch Immunangriffe besser überstehen», sagt Studienleiterin Prof. Dr. Claudia Lengerke. Immuntherapien könnten daher wirksamer sein, wenn sie in Kombination mit Behandlungen eingesetzt werden, die Krebsstammzellen empfänglicher für immunologische Angriffe machen.

Die Studie wurde von den Teams um Prof. Dr. Claudia Lengerke (Departement Biomedizin und Klinik für Hämatologie an der Universität und am Universitätsspital Basel), Prof. Dr. Helmut Salih (Universität Tübingen und Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung DKTK Heidelberg, Partnerstandort Tübingen) und Prof. Dr. Andreas Trumpp (Deutsches Krebsforschungszentrum, HI-STEM und DKTK) in Kooperation mit weiteren Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern durchgeführt.

Originalarbeit

Anna M. Paczulla, Kathrin Rothfelder, Simon Raffel et al.
Absence of NKG2D ligands defines leukaemia stem cells and mediates their immune evasion
Nature (17 July 2019), doi: 10.1038/s41586-019-1410-1


Weitere Auskünfte

Prof. Dr. Claudia Lengerke, Universität Basel/Universitätsspital Basel, Departement Biomedizin, Tel. +41 61 265 23 81, E-Mail: claudia.lengerke@unibas.ch

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