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Universität Basel

Immuntherapie – Umbruch in der Krebsbehandlung

Interview: Matthias Geering

Der Onkologie-Professor Alfred Zippelius forscht am Universitätsspital Basel im Bereich der Immuntherapie gegen Krebs. Er behandelt Patienten mit dieser neuen Therapie und ist überzeugt, dass wir bei der Behandlung von gewissen Krebsarten eine Revolution erleben werden.

Prof. Alfred Zippelius (Foto: Dominik Plüss)
«Die Immuntherapie hat ein sehr grosses Potenzial. Wir möchten verstehen, was diese neuen Medikamente im Körper machen, um sie gezielt einsetzen zu können.» Alfred Zippelius © Foto: Dominik Plüss

Lange Zeit war umstritten, ob das Immunsystem einen Einfluss auf die Entstehung von Krebs hat. Erst Ende der 1990er-Jahre konnte in zahlreichen Experimenten nachgewiesen werden, dass der menschliche Körper Krebszellen aktiv abwehren kann. Man hat damals aber auch entdeckt, dass Tumore diese Abwehrzellen – sogenannte T-Zellen oder Killerzellen – blockieren können.

Nach langer, intensiver Forschung haben Wissenschaftler herausgefunden, wie Tumore das menschliche Immunsystem blockieren und ausser Kraft setzen können. Als Antwort darauf haben sie eine wirksame Behandlung entwickelt: Bei der Immuntherapie werden die körpereigenen «Killerzellen» mittels künstlich hergestellten Eiweiss-Strukturen, sogenannten monoklonalen Antikörpern, reaktiviert. Damit wird der Tumor wieder vom Immunsystem erkannt, die körpereigenen Killerzellen gehen auf die Krebszelle los, zerstören sie oder stoppen deren Wachstum.

Die Forschung läuft auf Hochtouren, auch am Universitätsspital Basel laufen derzeit mehrere klinische Studien, in denen die Wirksamkeit von Kombinationen von Immuntherapie, Bestrahlung und Chemotherapie untersucht wird.

UNI NOVA: Alfred Zippelius, das Forschungsmagazin «Science» hat 2013 die Immuntherapie zur wissenschaftlichen Entdeckung des Jahres erkoren. Als forschender und behandelnder Onkologe, der im Universitätsspital Basel diese Therapie einsetzt, sind Sie an vorderster Front dabei. Was passiert derzeit in Ihrem Forschungsgebiet?

ALFRED ZIPPELIUS: Es gibt unzählige neue Entwicklungen. Es werden nicht nur neue immuntherapeutische Ansätze entwickelt, sondern wir sind auch daran, die Immuntherapie mit bereits bestehenden Behandlungskonzepten zu kombinieren. Es zeigt sich nämlich, dass diese Kombination von Therapien die Ansprechrate bei Patienten massiv erhöhen kann. Aufgabe der Forschung ist es, diese Kombinationen mechanistisch zu erforschen, da konventionelle Therapien wie Chemotherapie auch die Immunabwehr beeinträchtigen können. Wir erleben dabei ein extrem kompetitives Umfeld. Fast alle grossen Pharmafirmen arbeiten an Wirkstoffen, die sich in Studien bewähren und sehr bald zugelassen werden.

UNI NOVA: Kommt die Dynamik ausschliesslich vom Markt?

ZIPPELIUS: Nein, auch in der Medizinischen Onkologie herrscht Aufbruchstimmung. Wir haben einen wichtigen Ansatz zur Reaktivierung der Immunantwort entdeckt. Dies stellt uns vor grosse Aufgaben in der Forschung. So erfahren die Patienten von diesen Therapiemöglichkeiten und hoffen, dass auch sie auf die neuen Medikamente ansprechen werden.

UNI NOVA: In der Schweiz ist erst ein Medikament zugelassen. Sie setzen in Zusammenarbeit mit der Pharmaindustrie Wirkstoffe ein, die kurz vor einer Zulassung stehen. Was genau machen Sie da?

ZIPPELIUS: Wir haben für manche Tumore bereits grosse Fortschritte erzielt. Zukünftig wollen wir einerseits die Medikamente breiter bei verschiedenen Tumoren einsetzen und andererseits die Wirksamkeit verbessern. Dazu testen wir diese Substanzen sowohl in frühen klinischen Studien als auch in grossen Studien gegen etablierte Standards in der Onkologie wie Chemotherapie.

UNI NOVA: Bisher sagte man immer: Je schneller der Krebs entdeckt wird, desto besser. Wie wichtig ist die frühe Diagnose?

ZIPPELIUS: Früher ging man davon aus, dass Tumore möglichst klein sein müssen, damit sie auf eine Therapie ansprechen. Das war vielleicht gar nicht so falsch, weil frühere Behandlungen wie eine Impfung funktioniert haben, bei der Killerzellen aktiviert werden. Die Immuntherapie, wie wir sie heute anwenden, setzt aber auf Antikörper, die sozusagen die Bremse der Killerzellen lösen und damit bewirken, dass diese Killerzellen wieder arbeiten können. Auch bei einem grossen Tumor kann man durchaus erfolgreich sein: Wenn wir es schaffen, diese Bremse zu lösen, kann das körpereigene Abwehrsystem wieder arbeiten. Und wenn diese Killerzellen reaktiviert sind, ist die Grösse eher unwichtig.

UNI NOVA: Sie können also auch bei grossen Tumoren das Wachstum stoppen?

ZIPPELIUS: Bei einem bestimmten Prozentsatz der Patienten stoppen wir das Tumorwachstum nicht nur, sondern drängen den Tumor sogar zurück. Im Idealfall verschwindet er vollständig. Aber leider nicht bei allen Patienten! Beim Lungenkrebs haben wir derzeit eine Ansprechrate von etwa 20 Prozent, beim schwarzen Hautkrebs eine von 30 bis 40 Prozent. Und wenn wir die Antikörper kombinieren, dann sind wir sogar noch besser.

UNI NOVA: Dann steigt aber auch die Rate der Nebenwirkungen!

ZIPPELIUS: Das ist korrekt, es handelt sich hier um entzündliche Autoimmunnebenwirkungen. Jeder Mensch hat Abwehrzellen in sich, die auch den eigenen Körper angreifen können. Wenn wir gesund sind, dann können wir diese gut kontrollieren. Im Rahmen dieser Therapie kann es zu einer Aktivierung der Abwehrzellen kommen, die auch gesunde Organe angreifen können.

UNI NOVA: Sie betreiben translationale Forschung, «from Bench to Bedside» – vom Labor ans Krankenbett –, wie diese Form der Wissenschaft umschrieben wird.

ZIPPELIUS: Ja, aber bei uns geht es in beide Richtungen, also auch vom Krankenbett zurück ins Labor. Genau dies ist unsere Stärke: Es ist die Nähe des Labors zur Klinik, also der medizinischen Onkologie, zum Tumorzentrum am Universitätsspital Basel. So können wir die Therapien sehr rasch und effizient weiterentwickeln.

UNI NOVA: Ist dies ein Bereich, in dem die Pharmaindustrie fast nicht alleine forschen kann, weil sie auf die Patienten angewiesen ist?

ZIPPELIUS: Natürlich braucht die Pharmaindustrie einen engen Kontakt zu Spitälern und zur Forschung, denn diese Medikamente müssen ja am Patienten studiert werden. Umgekehrt erlaubt uns dieser Kontakt, mit hochinteressanten Wirkstoffen zu arbeiten und so innovative Forschung zu betreiben. Darüber hinaus ist die Durchführung von klinischen Studien inzwischen so komplex, dass wir dies ohne industrielle Unterstützung in den meisten Fällen nicht mehr durchführen können.

UNI NOVA: Sie arbeiten sehr eng mit der Pharmaindustrie zusammen, die letztlich mit ihren Produkten im Markt erfolgreich sein möchte. Wer profitiert, wenn es dank Ihrer Forschung zum grossen Durchbruch kommt? Wie ist das Thema «Geistiges Eigentum» geregelt?

ZIPPELIUS: Im Rahmen unserer Immuntherapie-Forschung mit der Industrie sind einige Patente entstanden. Für diese Fälle wurden von der universitären Technologie-Transferstelle «Unitectra» klare Rahmenbedingungen festgelegt. Entscheidend ist aber, dass wir hier keine neuen Wirkstoffe entwickeln. Es geht uns vielmehr darum, in einem akademischen Umfeld neue Wirkmechanismen zu erforschen. Davon abgeleitet schlagen wir dann bestimmte Kombinationen mit bestehenden Therapieformen wie Bestrahlung oder Chemotherapie vor. Wir betreiben keine Produktentwicklung – wir möchten die Immunologie verstehen: Welche Tumore sprechen auf einen Wirkstoff an und welche Patienten können wir damit therapieren.

Letztendlich müssen wir als Gesellschaft entscheiden, wie viel wir bereit sind, für diese Medikamente zu zahlen.

UNI NOVA: Die Kosten für eine Immuntherapie sind sehr hoch. Was macht diese Therapie so teuer?

ZIPPELIUS: Hinter solchen Medikamenten steckt immer ein enormer Forschungsaufwand. In viele potenzielle Wirkstoff e wird investiert, ohne dass es zu einer Marktreife kommt. Jene Medikamente, die eine Zulassung schaffen, sind die Spitze des Eisbergs. Der Preis eines Medikaments orientiert sich natürlich aber auch am Mehrwert, den es generiert. Wenn Sie ein Medikament haben, welches das Leben nur kurz verlängert, dann ist dessen Wert eher gering und der Preis folglich niedrig. Wenn Sie aber eine Substanz haben, die sogar bei Patienten eine hohe Ansprechrate hat, bei denen die herkömmlichen Medikamenten keine Wirkung mehr zeigten, dann ist der Wert dieser neuen Substanzen natürlich entsprechend höher. Dies gilt vor allem dann, wenn man mit dieser neuen Therapie den Tumor dauerhaft zum Verschwinden bringen kann.

UNI NOVA: Wenn diese Therapie derart teuer ist, dann kommt diese Behandlungsform ja nur einer kleinen Gruppe von Menschen zugute!

ZIPPELIUS: Nein, die Immuntherapie wird schon jetzt sehr breit eingesetzt. Derzeit ist die Behandlung so angelegt, dass die Patienten die Therapie nicht nur für ein paar Monate, sondern dauerhaft in Anspruch nehmen werden.

UNI NOVA: Warum kann die Immuntherapie nicht abgesetzt werden, wenn der Tumor verschwunden ist?

ZIPPELIUS: Dies ist Gegenstand aktueller Forschung. Die Antwort kennen wir noch nicht und muss in Studien untersucht werden. In den ersten Studien sieht man aber, dass das Zurückdrängen des Tumors relativ stabil ist, d.h. bei jenen wenigen Patienten, bei denen die Medikamente innerhalb von Studien abgesetzt wurden, bleibt die Remission bestehen. Dies ist hoffnungsvoll.

UNI NOVA: Wer entscheidet heute, wer diese Therapie erhält und wer nicht? Ist es der Arzt? Die Patientin?

ZIPPELIUS: Die Behandlung erfolgt gemäss internationaler Richtlinien, die für unser ärztliches Handeln entscheidend sind. Darüber hinaus haben klinische Studien eindeutige Ein- und Ausschlusskriterien, die uns vorschreiben, welche Patienten wir behandeln können.

UNI NOVA: Es entstehen schon heute hohe Kosten, weil Sie diese Medikamente breit einsetzen und auch geheilte Patienten weiter behandelt werden?

ZIPPELIUS: Für viele Tumore werden uns gegenwärtig noch die Medikamente für Studienzwecke von der Pharmaindustrie zur Verfügung gestellt. Diese Wirkstoff e warten noch auf ihre Marktzulassung. Sobald diese Medikamente aber zugelassen sind, bekommen wir sie nicht mehr kostenlos, dann werden sie verrechnet. Für den Lungenkrebs erwarten wir dies in allernächster Zukunft.

UNI NOVA: Dann kommen grosse Kosten auf das Gesundheitswesen zu – und damit schwere Entscheide: Wer bestimmt dann, wem diese neuen, teuren Medikamente verabreicht werden und wem nicht?

ZIPPELIUS: Letztendlich müssen wir als Gesellschaft entscheiden, wie viel wir bereit sind, für diese Medikamente zu zahlen. Selbstverständlich möchte der Onkologe das maximale für seine Patienten. Allerdings ist es Aufgabe der Forschung, die Therapie zu optimieren. Wenn wir ganz am Anfang der Behandlung schon feststellen könnten, welche Patienten auf eine Therapie ansprechen, dann könnten wir diese Behandlung auch viel gezielter und damit kostensparender einsetzen.

UNI NOVA: In welche Richtung forschen Sie derzeit – wo erhoffen Sie sich den nächsten Durchbruch?

ZIPPELIUS: Die Immuntherapie hat ein sehr grosses Potenzial. Wir möchten verstehen, was diese neuen Medikamente im Körper genau machen, um sie dann ganz gezielt einsetzen zu können. Weiter ist es entscheidend, dass wir die Kombination von Bestrahlung, Chemotherapie und Immuntherapie nicht nur aufgrund von empirischen Daten definieren, sondern aufgrund von exakt berechenbaren Faktoren. Wenn wir das schaffen, dann können wir die Ansprechraten nochmals stark erhöhen.

UNI NOVA: Wagen Sie eine Prognose – wo stehen wir in fünf Jahren?

ZIPPELIUS: Ich glaube, dass wir bei der Bekämpfung vieler Tumorarten riesige Fortschritte erleben werden. Beim schwarzen Hautkrebs haben sich die Überlebenszeiten bereits deutlich verlängert, andere Tumore folgen. Natürlich werden wir bei manchen Tumorarten auch Enttäuschungen erleben. Denn es gibt komplexe Konstellationen, bei denen sich das Immunsystem mit dieser Therapie nicht so einfach aktivieren lässt. Hier müssen wir wohl die Immuntherapie mit anderen Therapien kombinieren, um schliesslich erfolgreich zu sein.

Als Stv. Chefarzt Onkologie des Universitätsspitals Basel liegen die Schwerpunkte von Professor Alfred Zippelius’ Forschung im Bereich der Lungentumore, der Hauttumore und der Kopf-Hals-Tumore. Er leitet zudem das Labor für Tumorimmunologie.

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