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Universität Basel

Stammzellforschung - eine historische Betrachtung

Alois Gratwohl

Die Geschichte der Transplantation blutbildender Stammzellen illustriert die Möglichkeiten und Grenzen moderner medizinischer Stammzellforschung. Erwartungen und Angst vor Missbrauch, Enttäuschungen und Erfolge wechseln über einen langen Zeithorizont und werden mitbestimmt von externen Einflüssen. Die heute erfolgreiche Transplantation blutbildender Stammzellen beruht auf internationaler Zusammenarbeit. Sie steht als Grundsatzbeweis, dass ein fehlendes oder entartetes Organ durch gesunde Stammzellen ersetzt werden kann.

Das grundsätzliche Wissen um Stammzellen geht weit zurück. Aus den drei Keimblättern Ento-, Ekto- und Mesoderm des Embryos entstehen während der vorgeburtlichen Entwicklung durch Zellteilung und Zelldifferenzierung die einzelnen Organe im menschlichen Körper. Dieses Wissen entstand im 17. und 18. Jahrhundert, noch ohne Kenntnis der dazu notwendigen Mechanismen. In diese Zeit gehen auch erste gezielt erforschte Ansätze zu einer «Ersatztherapie». Alexander Maksimov postulierte Anfang des 20. Jahrhunderts, dass alle Blutzellen aus einer gemeinsamen Ursprungszelle entstehen, und formulierte das Konzept «Stammzelle». Die wissenschaftlichen Grundlagen der Stammzellforschung blieben aber fragmentiert, die klinische Anwendung unbedeutend.

Neuartige Strahlenkrankheit
Hiroshima und Nagasaki brachten die Wende. Viele Menschen starben ein bis zwei Wochen nach der Strahlenexposition an Blutungen und Infektionen. Ihr Knochenmark war leer, die Blutbildung eingestellt. Ein bisher unbekanntes Krankheitsbild mit potenziell grossen Auswirkungen verlangte nach Antworten. Das Fenster zur Stammzellforschung wurde eröffnet mit, gemäss dem Wort von Heraklit, dem «Krieg als Vater aller Dinge». Grosse Summen wurden investiert, um Mittel und Wege zur Behandlung der Strahlenkrankheit zu finden. Schon kurz nach Kriegsende wurde in Tierexperimenten erkannt, dass das Ausbleiben der Blutbildung im Knochenmark (Aplasie) nach einer Strahlenexposition durch Abdecken («Shielding») der Milz oder durch die Gabe von Knochenmarkzellen verhindert werden konnte. Gesunde Stammzellen hatten offenbar die Fähigkeit, das durch die Bestrahlung zerstörte Knochenmark wieder zu erneuern; die Blutbildung setzte wieder ein. Dieses Konzept wurde rasch aufgenommen: Arbeiter nach einem Reaktorunfall in Vincˇa (damaliges Jugoslawien) wurden 1958 in Paris mit einer Knochenmarktransplantation von freiwilligen Spendern aus damaliger Sicht erfolgreich behandelt. Der nächste Schritt lag nahe, eine Ganzkörperbestrahlung zu nutzen, um ein durch Leukämie erkranktes Knochenmark zu entfernen. Mit der Transplantation stand ja ein Instrument zur Verfügung, das entfernte kranke Knochenmark durch ein gesundes zu ersetzen. Eine erste Welle der Knochenmarktransplantation setzte ein. Es gelang in der Tat, Patienten mit unbehandelbarer Leukämie von ihrer Krankheit zu befreien. Die Ernüchterung folgte der kurzen Phase der Begeisterung auf dem Fuss: Trotz erfolgreichem Angehen des Transplantats verstarben alle Patienten, entweder an einem Rückfall der Krankheit oder an einer neuartigen, bisher unbekannten Krankheit, der «sekundären Krankheit».

Doppelte Abstossung
Jahre intensiver Grundlagenforschung und tierexperimenteller Arbeiten folgten der ersten Phase und vertieften das Wissen um die Stammzellentwicklung; sie führten zum nächsten Durchbruch. Die Ursachen der sekundären Krankheit wurden erkannt: Mit der Knochenmarktransplantation wird nämlich auch das Immunsystem des Spenders auf den Empfänger übertragen. Zusätzlich zu der bei einer Organtransplantation gefürchteten Abstossung kommt es zu einer Abstossung des Empfängers durch die anwachsenden transplantierten Knochenmarkzellen, zur sogenannten Graftversus- Host-Reaktion. Es gilt also, eine doppelte Barriere zu überwinden. Die Untersuchungen führten zur Entdeckung der HLAntigene (Human Leukocyte Antigens): Diese auf allen Gewebezellen vorkommenden Strukturen sind sowohl für die Abstossung wie auch für die Graft-versus-Host-Krankheit verantwortlich. Bei eineiigen Zwillingen tritt nun weder eine Abstossung noch eine Graft-versus-Host-Reaktion auf. HL-Antigene sind Teil des sogenannten Histokompatibilitätskomplexes, einer evolutionär bis zu den Tunikaten (Manteltieren) zurückreichenden Genstruktur, die es Individuen erlaubt, «selbst» von «fremd» zu unterscheiden. Die HL-Antigene werden beim Menschen auf dem Chromosom 6 kodominant und normalerweise in einem Block vererbt. Die Wahrscheinlichkeit, dass Geschwister HLA-identische Gewebseigenschaften besitzen, beträgt somit 25%.

Enthusiasmus und Ernüchterung
Basierend auf diesem Wissen, wurden die Knochenmarktransplantationen 1968 wieder aufgenommen, diesmal bei Kindern mit schwerem angeborenem Immundefekt und einem HLA-identischen Geschwister als Spender. Wieder waren die Erwartungen gross. Auch Patienten mit aplastischer Anämie und Leukämie wurden behandelt, neue Transplantationszentren eröffnet. 1973 brachte Prof. Bruno Speck sein Wissen und seine Erfahrungen aus Leiden (Niederlande) ans damalige Bürgerspital nach Basel und legte die Grundlage für das heutige Stammzelltransplantationszentrum der Universität. Wieder folgte aber eine Phase der Ernüchterung; die hohen Erwartungen wurden nicht erfüllt. Nur wenige Patienten überlebten längerfristig – Abstossungen, Graft-versus-Host-Krankheit, Infektionen, Blutungen blieben als Komplikationen. Wurden sie erfolgreich behandelt, folgte zu oft der Rückfall der Krankheit. 1975 entschied sich das renommierte National Institute of Health in den USA, sein Knochenmarktransplantationsprogramm einzustellen. Andere Behandlungsarten schienen mehr Erfolg zu versprechen. Nur wenige Zentren waren überzeugt vom Potenzial dieser Behandlungsart; sie investierten in die Grundlagenforschung und tauschten ihre Erfahrungen aus. Der Durchbruch erfolgte Mitte der 1980er-Jahre. Mehrere Faktoren trugen dazu bei. Lange kam die Transplantation als «Mittel der letzten Wahl» zum Zug, wenn alle konventionellen Behandlungen versagt hatten. Neu wurde die Therapie früh im Krankheitsverlauf eingesetzt. Dies wurde möglich, weil mit dem Cyclosporin, einem Produkt der damaligen Sandoz AG, ein hochwirksames Immunsuppressivum zur Verfügung stand; weil die Transfusion von gezielten Blutprodukten (Erythrozyten, Thrombozyten oder Granulozyten) die einfache Gabe von Frischblut ablöste; und weil immer besser wirksame und spezifische Medikamente die Behandlung der häufigen Infektionen durch Bakterien, Viren oder Pilze ermöglichten. Rasch erweiterte sich das Spektrum der Indikationen, die Transplantation blutbildender Stammzellen setzte sich durch. Heute ist diese Form der Stammzellbehandlung eine etablierte Therapie. Mehr als 60’000 Stammzelltransplantationen werden weltweit jährlich vorgenommen. Die einmillionste Stammzelltransplantation weltweit fand Ende Dezember 2012 statt. Stammzellen können für eine Knochenmarktransplantation aus dem Knochenmark, für eine periphere Blutstammzelltransplantation aus dem peripheren Blut und für eine Nabelschnurbluttransplantation aus dem Nabelschnurblut gewonnen werden. Alle diese Transplantationen werden unter dem Oberbegriff «Hämatopoietische Stammzelltransplantation» zusammengefasst. Als Spender kann der Patient selbst für eine autologe, ein eineiiger Zwilling für eine syngene, ein HLA-identisches Geschwister, ein anderes Familienmitglied oder ein typisierter freiwilliger, unverwandter Spender für eine allogene Transplantation dienen. Jede der jeweiligen Techniken hat ihre spezifischen Vor- und Nachteile. Die entsprechende Auswahl hängt von der Krankheit, dem Gesundheitszustand der Patienten und der Verfügbarkeit der Spender ab. Indikationen sind angeborene und erworbene schwere Erkrankungen des hämatopoietischen (blutbildenden) Systems sowie bösartige Tumoren, die auf eine hoch dosierte Chemo-, Strahlen- oder Immuntherapie sehr gut ansprechen. Die Verleihung des Nobelpreises für Medizin 1990 an Prof. E. Donnall Thomas, einen der Pioniere der Stammzelltransplantation, widerspiegelt die wissenschaftliche Anerkennung dieser Behandlungsart im Rahmen der gesamten Medizin.

Hoffnungen für viele Krankheiten
Mit der Geburt des Klonschafs «Dolly» ein paar Jahre später, 1996, wuchs fast schlagartig die Hoffnung, dass viele schwere Einzelorganerkrankungen jetzt durch eine Stammzelltransplantation behandelt werden könnten. Stammzellforschung wurde zum Hoffnungsträger für viele an unterschiedlichen Leiden Erkrankte, für Patienten mit Diabetes, Parkinson oder mit Demenz; für Menschen mit Rückenmarklähmung, Arthrose oder Multipler Sklerose und für Menschen mit Herz-, Leber- oder Nierenversagen. Organtransplantationen schienen schon bald nicht mehr notwendig zu sein. Mit überwältigender Mehrheit sagten auch die Schweizer Stimmenden 2004 Ja zu einem Stammzellenforschungsgesetz. Firmen wurden gegründet in Erwartung möglicher Gewinne, viele Studien angekündigt, viele hoffnungsvolle Einzelfälle präsentiert. Die Resultate heute, nach knapp einem Jahrzehnt, sind scheinbar ernüchternd. Es gibt bisher keine einzige sichere Indikation für eine Transplantation nicht blutbildender Stammzellen oder für eine Transplantation blutbildender Stammzellen für nicht hämatopoietische Indikationen. Die versprochene Heilung scheint noch weit weg. Einzig der Patiententourismus zu zweifelhaften Institutionen mit Heilsversprechungen zu hohen Preisen scheint ungebrochen. Es ist spannend, diese Entwicklungen aus einer etwas andern Perspektive zu betrachten und nach Erklärungen für die noch fehlende breitere Anwendung von Stammzelltherapien zu suchen. Die Transplantation blutbildender Stammzellen erfolgte in mehreren Etappen, mit Erfolgen und Rückschlägen, manchmal auf Irrwegen. Sie erfolgte weitgehend ohne Unterstützung der Industrie, Ansprüche auf Patente waren nicht im Spiel. Ein Antrag auf die Anwendung kryokonservierter (in flüssigem Stickstoff eingefrorener) Nabelschnurblutstammzellen wurde vom Europäischen Patentamt abgelehnt. Die Stammzellforschung konnte aber immer wieder das passende Zeitfenster ausnutzen. Im Kalten Krieg standen der Forschung über die Radiobiologie grosse Geldmittel und logistische Unterstützung zur Verfügung. Es ist kein Zufall, dass die führenden klinischen Institutionen wie Leiden und Paris in Europa oder Cooperstown in den USA eng verbunden mit naheliegenden Instituten über Radiobiologie arbeiteten. Grundlagenforschung und klinische Anwendung blieben so eng vernetzt.

Weltweit 20 Millionen Spender
Die Überzeugung von der grundsätzlichen Richtigkeit des Ziels blieb immer erhalten. Die anfänglichen Schwierigkeiten zwangen die klinischen Forscher sehr früh zur internationalen Kooperation. Keine Einzelperson und kein einzelnes Team konnten für sich allein genügend Erfahrung erarbeiten. Standardisiertes Erfassen der Schlüsseldaten jeder einzelnen Transplantation durch die internationalen Gesellschaften – wie zuerst durch das International Blood and Marrow Transplant Registry IBMTR (heute CIBMTR) und die European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), heute die Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation (WBMT) – erlaubten es, die Kriterien für eine erfolgreiche Transplantation Schritt für Schritt zu eruieren, Fehler zu erkennen und die Techniken zu verbessern. Datenerfassung und regelmässige standardisierte Datenanalyse auf nationaler und internationaler Ebene im Rahmen eines Qualitätsmanagementsystems sind heute integrale, nicht mehr wegzudenkende Bestandteile der Behandlung. Getragen und gefördert wurde die Stammzellforschung immer auch von den Patientinnen und Patienten sowie den Spenderinnen und Spendern. Sie wussten und wissen auch heute noch oft um die Unsicherheit über den Ausgang der Behandlung. Sie unterstützen die Forschung mit der Freigabe ihrer Daten für die wissenschaftliche Auswertung. Sie stimulieren andere Freiwillige, sich als Spenderinnen und Spender eintragen zu lassen. Es ist wohl einzigartig in der Medizin, dass heute, im Jahr 2013, mehr als 20 Millionen Menschen weltweit bereit sind, Stammzellen zu spenden. Sie bilden ein Netz, das global gespannt, unbesehen von Geschlecht, Herkunft, Beruf, Nationalität und Religion sicherstellt, dass Menschen in Not geholfen werden kann, wenn die HL-Antigene übereinstimmen.

Wissenschaft und Gesellschaft
Aus der Perspektive der Transplantation blutbildender Stammzellen ist die Entwicklung der Stammzellforschung und ihrer klinischen Anwendung mehr als auf Kurs. Sicher, die einfache Idee «Turn blood to brain – Turn brain to blood» hat sich als Illusion erwiesen. Es ist kein Zufall, dass diese frühen Daten über die Plastizität der Zellen mit dem Ende des Kalten Krieges entstanden. Unmittelbar nach dem Fall der Mauer waren vorher undenkbare Wechsel im Leben der Menschen plötzlich möglich. Wissenschaftliches Denken wurde von der Gesellschaftspolitik beeinflusst, Wechsel auch im Leben von Zellen schienen möglich, Daten wurden anders interpretiert als heute. Trotzdem ist «Dolly» nicht mehr nur ein Zufall. Reprogrammierung von adulten Zellen ist eine Realität, sie ist durch unterschiedlichste Methoden reproduzierbar und wiederholbar geworden. Die Entwicklung von Zellen ist nicht nur eine Einbahnstrasse; sie erfolgt nach klaren Gesetzen und wird beeinflusst durch interne und externe Regelkreise. Sie ist damit prinzipiell steuerbar geworden. Die Verleihung des Nobelpreises für Medizin 2012 an die Pioniere auf diesem Gebiet anerkennt diesen Status. So ist es eine Frage der Zeit, bis Stammzellen auch auf andern Gebieten ihre klinische Anwendung finden werden. Es wird nicht darum gehen, ewige Jugend zu gewinnen. Ziel bleibt, fehlende oder entartete Organfunktionen zu ersetzen oder wiederherzustellen. Es ist dabei einfach vorauszusagen, dass die gleichen Probleme wie bei der Transplantation blutbildender Stammzellen auftreten werden: Abstossung, Graftversus- Host-Krankheit und Rückfall der Grundkrankheit. Die gleichen Prinzipien wie bei der Transplantation blutbildender Stammzellen werden auch helfen, das Ziel schneller zu erreichen: intensive, vernetzte Grundlagenforschung, internationale Zusammenarbeit, standardisierte Datenerfassung und Analyse im Rahmen eines Qualitätsmanagementsystems. Dies verlangt ein Umdenken auf vielen Ebenen. Institutionen müssen die Rahmenbedingungen anpassen, Forscher auf individuelles Vorgehen zugunsten Standardisierung verzichten, die Öffentlichkeit sich in etwas mehr Geduld üben. Es wird spannend sein, in 50 Jahren zurückzublicken.

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