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Universität Basel

Die Geheimnisse des Knochenmarks

Aleksandra Wodnar-Filipowicz

Das Knochenmark ist die Heimat der winzigen und doch mächtigen Population der blutbildenden Stammzellen, aus denen beim Menschen täglich Milliarden von reifen Blutzellen hervorgehen.

In den Hohlräumen von Knochen befindet sich – gut geschützt – das Knochenmark. Es beherbergt Blutzellen aller Entwicklungsstufen, die in ein von Blutgefässen durchsetztes Stützgerüst aus Bindegewebe eingebettet sind. Dank dieser Strukturen bietet das Knochenmark einen optimalen Lebensraum für die blutbildenden (hämatopoietischen) Stammzellen und dadurch für die lebenslange Produktion von sämtlichen Blutzellen. Knochenmark ist eines der aktivsten Systeme in unserem Körper: Die winzige Population von blutbildenden Stammzellen bringt täglich einige Milliarden von reifen Blutzellen hervor, die dann in die peripheren Organgewebe auswandern, wo sie ihre spezifischen Funktionen ausüben. Das ausserordentlich grosse Potenzial von humanen blutbildenden Stammzellen zur Regeneration wird klinisch genutzt: Knochenmarktransplantationen sind ein Paradebeispiel für den Erfolg von Zelltherapien. Blutbildende Stammzellen gehören zu den am längsten erforschten Stammzelltypen. Somit kann das System der Blutbildung als Modell für das Verständnis der Funktion und der klinischen Relevanz von somatischen Stammzellen im Allgemeinen dienen. Trotzdem bleiben viele Fragen zur Stammzellbiologie und -regulation sowie ihrem therapeutischen Potenzial offen. Auch nach Jahrzehnten engagierter experimenteller und klinischer Forschung kann das Knochenmark offenbar immer noch viele seiner Geheimnisse bewahren.

Wie blutbildende Stammzellen funktionieren …
Die Zahl der blutbildenden Stammzellen im humanen Knochenmark ist nicht genau bekannt. Sie sind morphologisch nicht erkennbar, und auch ihre phänotypischen Merkmale, die durch die Oberflächen-Antigene − die sogenannten CDMoleküle − bestimmt sind, sind bisher nicht klar definiert. In diesem Punkt sind Untersuchungen an Mäusen viel präziser: Hier können mithilfe spezifischer Antikörper winzige Populationen von blutbildenden Stammzellen isoliert und untersucht werden. Die blutbildenden Stammzellen der Maus sind genau definiert und entsprechen weniger als 0,01% aller Zellen im Knochenmark. Die Transplantation einer einzigen der blutbildenden Stammzellen führt zu einer vollständigen Regeneration des Blutsystems, das zuvor etwa durch Bestrahlung zerstört worden war. Unter physiologischen Bedingungen erfolgt die Blutbildung jedoch nicht aus nur einer Zelle, sondern ist oligoklonal, das heisst, sie geht von mehreren blutbildenden Stammzellen aus – sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen. Stammzellen sind undifferenzierte Zellen, die über Fähigkeiten zur Selbsterneuerung und zur Weiterentwicklung in spezifische, reife Zelltypen verfügen. Blutbildende Stammzellen bezeichnet man als multipotent, weil sie in der Lage sind, mehrere Blutzelllinien hervorzubringen. So entstehen aus ihnen unter anderem die roten Blutzellen, die Blutplättchen und die weissen Blutzellen, die das Immunsystem bilden. Unter normalen Bedingungen befinden sich die meisten blutbildenden Stammzellen in einem Ruhezustand. Nur wenige treten in den Zellzyklus ein und entwickeln sich weiter entlang der hämatopoietischen Differenzierungsachse. Der Ruhezustand ist wichtig, weil er dem Aufbrauchen des Stammzellpools und dem Erwerb von Mutationen sowie daraus folgenden malignen Zelltransformationen vorbeugt. Die ruhenden Zellen dienen als eine Art Reservoir, das sich selbst erneuert und jederzeit wieder aktiviert werden kann. So kann die Blutzellproduktion rasch beschleunigt werden, um die Folgen eines Stresszustandes auszugleichen, sei es nach Blutverlust, Infektionen oder einer Chemotherapie. Sobald die Homöostase, das Gleichgewicht, wieder hergestellt ist, kehren die aktivierten blutbildenden Stammzellen in ihren Ruhezustand zurück. Das Verständnis der Mechanismen, welche die Selbsterneuerung und die reversible Aktivierung der blutbildenden Stammzellen regulieren, gehört zu den spannendsten Fragen der Forschung in diesem Bereich.

... und wo sie sich verbergen
Das Knochenmark enthält ein strukturelles Gerüst von kleinsten Räumen, sogenannte «Nischen», welche die Funktionen der blutbildenden Stammzellen und ihrer Nachkommen unterstützen. Die methodologischen Fortschritte in immunhistochemischen Analysen und in der Mikroskopie haben fundierte Einblicke ins Knochenmarkgewebe erlaubt und damit eine funktionelle Definition der «Nische» ermöglicht. Die blutbildenden Stammzellen sind in unterschiedlichen Bereichen des Knochenmarks untergebracht. Die ruhenden unter ihnen befinden sich in der Nähe der inneren Knochenhaut (Endosteum). Die für die Knochenbildung verantwortlichen Zellen (Osteoblasten), welche die Innenseite des Knochens auskleiden, gehören zu den wichtigsten strukturellen Elementen dieser «endostalen Nischen». Blutbildende Stammzellen finden sich aber auch in der Gegend von Endothelzellen entlang kleiner Blutgefässe, der Sinusoide. Diese «vaskulären Nischen» entstehen im komplexen System von Blutkapillaren, welche sich im gesamten Knochenmarkraum ausbreiten. Es wird angenommen, dass die vaskulären Nischen die aktivierten blutbildenden Stammzellen und ihre Nachkommen beherbergen und somit jenen Ort bilden, an dem Zellen in das und aus dem Knochenmark wandern. Die Lokalisierung lässt also auf die Funktion der blutbildenden Stammzellen schliessen, wobei die «endostalen Nischen» mit ihrer ruhenden und sich selbst erneuernden Zellpopulation für die physiologische Blutbildung verantwortlich sind. Dagegen kommen die «vaskulären Nischen» vor allem bei Stressantworten zur Geltung.

Komplexe Regulationsmechanismen
Das Schicksal der blutbildenden Stammzellen wird durch ein komplexes Zusammenspiel zwischen zellexternen und -internen Regulationsmechanismen bestimmt, die das Gleichgewicht zwischen dem Ruhezustand und dem Eintritt in den Differenzierungsprozess festlegen. Die externen Mechanismen werden dabei von den umgebenden stützenden (stromalen) und für die Knochenbildung verantwortlichen (osteoblastischen) Zellen vorgegeben. Dagegen werden die internen Mechanismen von signalübertragenden Molekülen bestimmt, die zu transkriptionellen und epigenetischen Veränderungen an der Zelle führen. Kleine Signalproteine, sogenannte Chemokine, sind für die Wanderung der blutbildenden Stammzellen in die Knochenmarknischen verantwortlich. Sie spielen eine wichtige Rolle für die zielgerichtete Migration dieser Zellen ins Knochenmark, etwa nach ihrer intravenösen Verabreichung bei Stammzelltransplantationen. Bestimmte Adhäsionsmoleküle erlauben eine direkte Interaktion zwischen den blutbildenden Stammzellen und den Nischenzellen. Verschiedene Wachstumsfaktoren, die in den Knochenmarknischen produziert werden, beeinflussen die blutbildenden Stammzellen und ihre Nachkommen auf synergistische Weise. Der Ruhezustand von blutbildenden Stammzellen benötigt zudem negative Regulatoren, die ihre Aktivität bremsen können. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass sogar Hormone und das vegetative Nervensystem die blutbildenden Stammzellen über die Regulation von Nischenkomponenten beeinflussen können. Auch die Sauerstoffverhältnisse sind von Bedeutung, da die knochennahen «endostalen Nischen» weit entfernt von den Blutkapillaren und somit sauerstoffarm sind, was einen langsamen Stoffwechsel begünstigt. Dieser ist das Markenzeichen der ruhenden blutbildenden Stammzellen mit ihrem Potenzial zum langfristigen Aufbau des Knochenmarks. Das Verständnis der zellulären Komponenten und der molekularen Mechanismen in der Regulierung von blutbildenden Stammzellen hat in den letzten Jahren stark zugenommen. Trotz grösster Bemühungen ist es aber nach wie vor nicht möglich, blutbildende Stammzellen ex vivo, also im Versuchsglas, zu vermehren. Dies spricht für die Komplexität der humoralen und zellulären Komponenten, welche die Blutbildung in vivo, also im Körper, regulieren. Die Erforschung des «Dialogs» zwischen den blutbildenden Stammzellen und ihren Nischen wird neue Erkenntnisse über ihre Funktionen liefern, aber auch − ebenso wichtig − über Krankheiten, die von Abnormitäten dieser Art von Zellen ausgehen. Die daraus gewonnenen Informationen dürften zu neuen therapeutischen Möglichkeiten führen, die auf dieser winzigen und doch mächtigen Population von Stammzellen basieren.

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