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Universität Basel

Keimzellen, Ursprung des Lebens

Antoine Peters

Woher haben Embryonalzellen das Potenzial, sich zu vielen verschiedenen Zelltypen zu entwickeln? Modifikationen der DNA und bestimmter Proteine tragen zur Spezifizierung der Zelltypen bei. Durch neue Verfahren können Zellen auch umprogrammiert werden.

Entwicklungsstadien: Spermium und Ei (links), Zygote (mitte) und Blastozyste (rechts) bei der Maus.
Entwicklungsstadien: Spermium und Ei (links), Zygote (mitte) und Blastozyste (rechts) bei der Maus.

Das Leben jedes Säugetiers beginnt mit der Befruchtung: Zwei hoch spezialisierte Zellen, das Spermium und die Eizelle, verschmelzen miteinander zu einer gemeinsamen Zygote, um daraus einen Embryo hervorzubringen. Die Zygote hat das Potenzial, alle Zelltypen des sich entwickelnden Embryos und später des erwachsenen Individuums zu bilden. Zusätzlich formen die Zellen der Zygote zusammen mit Zellen der Mutter die Plazenta, die den Embryo während seines Wachstums und seiner Entwicklung in der Gebärmutter ernährt. Wegen ihres «All-inclusive»-Potenzials werden die Zygote und die frühembryonalen Zellen, die sogenannten Blastomeren, als totipotent bezeichnet. Wenn der Embryo wächst, spezialisieren sich die Zellen zunehmend, wobei gleichzeitig ihr ursprünglich uneingeschränktes Entwicklungspotenzial abnimmt. Im Lauf dieses Prozesses können sich bestimmte Zellen dann nur noch in ganz bestimmte Zelltypen und Organe entwickeln.

Zellidentität und Entwicklungspotenzial
Welche Mechanismen bestimmen die Identität und das Entwicklungspotenzial der Zellen? Alle Zellen tragen DNA-Moleküle in sich, die Gene enthalten. Gene wiederum sind der Code für die Baupläne von Proteinen, die vielfältige strukturelle und regulatorische Funktionen in einem Organismus erfüllen. Interessanterweise enthalten fast alle Körperzellen – egal, wie unterschiedlich sie sind – einen identischen Satz von DNA-Molekülen, das sogenannte Genom. Die Identität einer Zelle kann also nicht durch irreversible Veränderungen der DNA bedingt sein. Vielmehr wird die Zellidentität durch das An- und Abschalten unterschiedlicher Gene in einem Zelltyp bestimmt. Dafür sorgen spezielle Leser-Moleküle wie Transkriptionsfaktoren und RNA-Moleküle, die wiederum von regulatorischen DNA-Sequenzen im Genom gesteuert werden. Diesen Prozess nennt man Genexpression. Er schlägt sich in einer zelltypspezifischen Proteinproduktion nieder.

Komplex aus DNA und Proteinen
So wie die Menschen je nach Jahreszeit, persönlichem Geschmack und sportlicher Aktivität unterschiedliche Kleider tragen, ist die DNA innerhalb einer Zelle nicht nackt, sondern mit speziellen Proteinen, sogenannten Histonen, und DNA-bindenden Proteinen eingekleidet. Dieser Komplex aus DNA und Proteinen nennt sich Chromatin. Die DNA wird im Zellkern zu dichterem oder weniger dichtem Chromatin verpackt. Es bilden sich offene und geschlossene Anordnungen. Die Art der Verpackung von Genen und ihrer benachbarten Sequenzen beeinflusst den Grad der Genexpression. Wenn sich der frühe Embryo im sogenannten Blastozysten- Stadium in der Gebärmutter einnistet, hat sich in ihm eine bestimmte Zellgruppe, die innere Zellmasse, gebildet. Diese Zellen enthalten viele Transkriptions- und Chromatinfaktoren, die für die Genexpression in diesem Stadium wichtig sind und den Verpackungsgrad der DNA regulieren. Das Chromatin dieser Zellen liegt in einer relativ offenen, flexiblen Form vor und ermöglicht damit die Entwicklung (Differenzierung) in die verschiedenen Zelltypen des Embryos – nicht aber in die Plazenta. Die Zellen der inneren Zellmasse werden darum als pluripotent bezeichnet. Bei der nachfolgenden Differenzierung werden die Schlüsselgene, welche die embryonale Genexpression steuern, in hemmende Chromatin-Strukturen verpackt. Diese bleiben auch bei den folgenden Zellteilungen bestehen, werden also «vererbt». Zudem nehmen Zellen mit unterschiedlichen Entwicklungswegen verschiedene, spezifische Chromatin-Strukturen an, die ebenfalls in der weiteren Entwicklung beibehalten werden. Eine solche Art der Vererbung der Genexpression ausserhalb des eigentlichen genetischen Codes wird als epigenetisches Gedächtnis bezeichnet. Es wird angenommen, dass die Mechanismen des epigenetischen Gedächtnisses zur Hierarchie der zellulären Differenzierung beitragen, indem sie einerseits die Differenzierungspotenziale während der Entwicklung limitieren und anderseits die Möglichkeiten zur Dedifferenzierung unterbinden.

Entwickelte Zellen umprogrammiert
Die bahnbrechenden Studien von Sir John Gurdon, einem der Medizin-Nobelpreisträger von 2012, haben jedoch gezeigt, dass die Chromatin-Landschaft einer differenzierten Zelle, das sogenannte Epigenom, umprogrammiert werden kann – zurück in einen embryoähnlichen Zustand, aus dem sich sogar lebensfähige Nachkommen entwickeln können. Bei diesem Verfahren wird der Kern einer voll entwickelten Körperzelle in eine reife, entkernte Eizelle übertragen, was als Nukleustransfer oder reproduktives Klonen bezeichnet wird. Gurdon machte seine Entdeckung mit Zellen und Eiern von Fröschen. Spätere Arbeiten haben gezeigt, dass Eier und Blastomere früher Embryonen von vielen Arten, etwa auch von Mäusen und Kühen, reife Zellkerne umprogrammieren können. Es wird angenommen, dass in der Eizelle zahlreiche Faktoren die hemmenden Chromatin-Zustände aus dem differenzierten Kern entfernen, sodass wichtige Pluripotenzgene exprimiert werden können, die dann die Entwicklung des Embryos steuern. Kürzlich zeigte Shinya Yamanaka, der zweite Medizin-Nobelpreisträger von 2012, dass allein die Präsenz einiger Transkriptionsfaktoren voll entwickelte Zellen direkt zur Pluripotenz umprogrammieren kann. Dabei werden sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) gebildet, die den pluripotenten embryonalen Stammzellen (ES) aus der inneren Zellmasse des Embryos vor der Einnistung in der Gebärmutter ähnlich sind. Sobald ES und iPS in einen frühen Embryo platziert werden, haben sie das Potenzial, sich in alle Zelltypen zu differenzieren und lebensfähige Nachkommen zu entwickeln. Ausserdem sind sie in der Lage, unter verschiedenen In-vitro-Wachstumsbedingungen unterschiedliche reife Zellen zu bilden. Damit sind sie für die Modellierung von Krankheiten und Medikamententests ideal geeignet. Wissen aus Grundlagenforschung in diesem Gebiet kann damit zur Entwicklung von neuen und sicheren Anwendungen in der personalisierten regenerativen Medizin beitragen.

Epigenetische Vererbung
In den beschriebenen Experimenten wurde allerdings deutlich, dass die Umprogrammierung mittels Transkriptionsfaktoren kein sehr effizienter Prozess ist, was zeigt, wie robust das epigenetische Gedächtnis und wie komplex die Mechanismen der Genexpression sind. Ebenso ist die Erfolgsquote des reproduktiven Klonens im Vergleich zur natürlichen Reproduktion sehr gering. Diese Beobachtungen lassen vermuten, dass die Epigenome reifer Eizellen und Spermien im Gegensatz zu jenen von normalen Körperzellen so beschaffen sind, dass die Genexpression nach der Befruchtung leicht auf Totipotenz umgeschaltet werden kann. Möglicherweise besitzen Ei- und Samenzellen dafür bestimmte Chromatin-Strukturen, die normale Körperzellen nicht aufweisen, und sind in der Lage, diese unverändert an den Embryo weiterzugeben. Diese sehr spezifischen Chromatin- Strukturen, die Voraussetzung für eine erfolgreiche embryonale Entwicklung sind, entstehen ihrerseits vermutlich im Lauf einer aufwendigen epigenetischen Reprogrammierung während der Entwicklung von Ei- und Samenzellen aus Vorläuferzellen. Ein anderes Beispiel für den Einfluss des epigenetischen Gedächtnisses sind Studien an Nagetieren, aber auch an Menschen, die zeigen, dass beispielsweise Ernährung, Rauchgewohnheiten und Pestizidexposition der Eltern zu physiologischen Veränderungen bei den Nachkommen führen können. In vielen Labors konzentriert sich die Forschung derzeit weltweit auf die Identifizierung der Mechanismen der epigenetischen Reprogrammierung in Keimzellen und frühen Embryonen sowie auf die epigenetische Vererbung zwischen den Generationen. Erkenntnisse aus diesem Forschungsbereich werden in Zukunft beispielsweise helfen, die Hintergründe menschlicher Unfruchtbarkeit zu identifizieren. Ausserdem wird die Grundlagenforschung auf dem Gebiet der induzierbaren Reprogrammierung von Körperzellen die Entwicklung neuer Therapieformen im Bereich der regenerativen Medizin stimulieren. Schliesslich wird dieser Zweig der Forschung eines Tages das Geheimnis der wiederkehrenden Totipotenz als Grundlage für neues Leben lüften.

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