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Universität Basel

Mit adulten Stammzellen gegen Autoimmunerkrankungen

Alan Tyndall, Thomas Daikeler

Bei Autoimmunkrankheiten richtet sich das Immunsystem irrtümlicherweise gegen den eigenen Körper: Körpereigenes Gewebe wird als fremd erkannt und bekämpft – was zu schweren Entzündungen und Organschäden führen kann. Adulte Stammzellen werden derzeit intensiv für die Behandlung schwerer, lebensbedrohlicher Autoimmunerkrankungen untersucht.

Das wesentliche Merkmal von Autoimmunerkrankungen ist, dass das Immunsystem gegen sich selbst statt gegen «fremd» reagiert. Die einzige Möglichkeit, dies wirksam zu kontrollieren, ist, das gesamte überaktive Immunsystem mit bestimmten Medikamenten generell zu unterdrücken – doch diese beeinflussen auch die normalen, erwünschten Immunantworten. In den meisten Fällen lässt sich mit Medikamenten ein Kompromiss zwischen der nötigen Immunsuppression und der Erhaltung essenzieller Immunantworten erreichen. Doch ist es bisher nicht gelungen, spezifisch autoaggressive Immunantworten ganz und ohne schwere Nebenwirkungen komplett zu unterdrücken. Mit andern Worten: Erreichen lässt sich eine Kontrolle der Autoimmunerkrankung, nicht aber ihre Heilung.

Therapie mit eigenen Blutstammzellen
Vor 16 Jahren wurde in Basel ein Konzept entwickelt, das auf den Erfahrungen der Hämato-Onkologie basiert: Techniken, wie sie aus der Therapie der Leukämie bekannt sind, machen es seither möglich, das Immunsystem und gleichzeitig auch das blutbildende System eines Patienten mit lebensbedrohenden Autoimmunerkrankungen komplett zu unterdrücken. Dies geschieht, indem man dem Betroffenen in einem ersten Schritt eigene Blutstammzellen entnimmt; diese werden später in der Lage sein, das ganze blutbildende System wieder aufzubauen. In einem nächsten Schritt werden durch eine starke Chemo- und Antikörpertherapie alle «guten» und «schlechten» Immunzellen eliminiert. Danach werden dem Patienten oder der Patientin die eigenen Stammzellen zurückgegeben, die den Weg ins Knochenmark finden, wo sie mit der Bildung von neuen Immun- und Blutzellen beginnen. Das in den nächsten Wochen bis Monaten neu entstehende Immunsystem wird nun – so die erhoffte Wirkung – «tolerant» und nicht mehr autoaggressiv reagieren. Mit dieser Methode wurde der erste Patient mit einer Autoimmunkrankheit 1995 in Basel erfolgreich behandelt, und seither kam es weltweit zu etwa 2000 solcher sogenannter «autologer» Stammzelltransplantationen. Über alle Indikationen hinweg sprach ein Drittel der Patienten langfristig hervorragend auf diese Therapie an, ein weiteres Drittel erlitt einen Rückfall und ein letztes Drittel sprach nicht darauf an. Diese ersten ermutigenden Ergebnisse führten zu einer internationalen Kooperation, aus welcher mehrere randomisierte und prospektive klinische Studien hervorgingen. Die erste davon, die Studie «Autologous Stemcell Transplantation International Scleroderma» (ASTIS) wurde kürzlich fertiggestellt und zeigte einen hoch signifikanten Überlebensvorteil für Sklerodermie-Patienten, bei denen solche Transplantationen durchgeführt wurden; daneben war diese Therapie aber auch mit einer deutlichen Sterblichkeit von 10% verbunden. Sklerodermie – eine Verhärtung des Bindegewebes der Haut und teils auch innerer Organe – ist eine schwerwiegende und seltene Autoimmunerkrankung, für die es derzeit keine andere Behandlungsmöglichkeit gibt; nach fünf Jahren sterben bis zur Hälfte der schwerer betroffenen Patienten. Derzeit sind Verbesserungen des Versuchsverfahrens im Gang, welche die Therapie für Sklerodermie- Patienten optimieren sollen. Ergebnisse von Versuchen in den USA zur Sklerodermie (SCOT-Studie) und in Europa zu Morbus Crohn (ASTIC-Studie) werden in nächster Zeit erwartet. Positive Resultate in nicht randomisierten Studien gibt es bereits bei Patienten mit Systemischem Lupus Erythematodes (SLE) – einer weiteren Autoimmunerkrankung –, Morbus Crohn und Multipler Sklerose.

Hoffnung auf mesenchymale Stammzellen
In den letzten fünf Jahren sind andere adulte Stammzellen, die sogenannten mesenchymalen Stammzellen, wegen ihrer Wirkung auf das Immunsystem vermehrt ins Blickfeld der Forschung geraten. Diese Zellen lassen sich aus mehreren Quellen gewinnen – etwa aus dem Knochenmark, dem Fett, der Plazenta oder der Nabelschnur – und können darauf im Labor um ein Vielfaches vermehrt werden. Sie werden entweder lokal in das erkrankte Gewebe gebracht oder intravenös appliziert, worauf sie den Weg zum verletzten oder entzündeten Gewebe finden und dort heilende Wirkungen ausüben können. Dies liess sich im Laborversuch wie auch im Tiermodell nachweisen. Wahrscheinlich spielen dabei mehrere Mechanismen eine Rolle, so etwa die Freisetzung antientzündlicher Botenstoffe und die Hemmung der Zellaktivierung durch direkten Zell-Zell-Kontakt. Forschungsresultate aus Basel zeigen, dass die mesenchymalen Stammzellen von Patienten mit Autoimmunerkrankungen bei der Unterdrückung der unerwünschten Zellvermehrung im Labor genauso effektiv sind wie jene von Gesunden. Dies legt die Möglichkeit nahe, dass eigene mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark oder dem Fettgewebe therapeutisch genutzt werden können. Die Erwartungen der vorklinischen Versuche haben sich in der klinischen Anwendung jedoch nicht erfüllt. Zwar wurden in einigen Studien wenige Patienten mit Autoimmunerkrankungen erfolgreich mit mesenchymalen Stammzellen behandelt, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen aufgetreten sind. Zwei grosse Studien über den Einsatz dieser Stammzellen bei Morbus Crohn und bei akuter Graft-versus- Host-Erkrankung – einer immunologischen Reaktion – haben ihre Ziele aber nicht erreicht; ob dies an der Versuchsanordnung lag, ist unklar.

Weitere Forschung nötig
Jedenfalls sind nun weitere Studien nötig, um die Rolle der mesenchymalen Stammzellen in der Therapie von Autoimmunerkrankungen wie SLE, Sklerodermie, Morbus Crohn, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis und Diabetes Typ 1 zu definieren. Der Einsatz dieser Stammzellen wird auch zur Behandlung von Patienten mit andern Erkrankungen wie etwa kritischer Ischämie und Fibrose oder bei Organtransplantationen geprüft. Aussagekräftige Resultate können nur von genügend grossen, prospektiven und randomisierten Studien erwartet werden. Eine davon hat kürzlich für Patienten mit Systemischer Sklerose begonnen, mehrere weitere, etwa für Patienten mit Arthritis und Morbus Crohn, sind derzeit im Gang.

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